Η πιο σημαντική μορφή της υστεροβυζαντινής πνευματικής ζωής. Το 1380 εγκαταστάθηκε στην Αδριανούπολη, τότε πρωτεύουσα των Οθωμανών. Εκεί μαθήτευσε κοντά σε ένα μυστηριώδη Εβραίο, τον Ελισσαίο, που ήταν οπαδός του Ζωροαστρισμού. Όταν έφυγε από εκεί, πήγε στο Μυστρά.
Άλλαξε το όνομά του σε «Πλήθων» ώστε να θυμίζει το «Πλάτων». Το αρχαίο πνεύμα ακολουθεί το σημαντικό συγγραφικό του έργο που αποτελείται από φιλοσοφικές πραγματείες, υπομνήματα για την πολιτική κατάσταση στο Δεσποτάτο του Μυστρά, έργα αστρολογίας και γεωγραφίας. Στα έργα του φανερώνεται η προσωπικότητα ενός πατριώτη στοχαστή, αλλά ταυτόχρονα και νεοπαγανιστή και κοινωνικού μεταρρυθμιστή. Υπήρξε ο πρώτος βυζαντινός διανοητής που τόλμησε να ασκήσει κριτική στο χριστιανικό δόγμα. Οι «Νόμοι» του μάλιστα ρίχτηκαν στην πυρά από τα χέρια του Πατριάρχη Γεώργιου Σχολάριου Γεννάδιου (μετά την Άλωση).
Συνόδευσε τον αυτοκράτορα Ιωάννη Η' Παλαιολόγο (μαζί με άλλους σοφούς) στη Σύνοδο της Φεράρας-Φλωρεντίας (όπου δηλώθηκε υποταγή στον Πάπα). Στη διάρκεια της παραμονής του στη Φλωρεντία έπεισε τον Cosimo de Medici να ιδρύσει την Πλατωνική Ακαδημία.